Warum Lebendimpfungen wirksamer sind

Ein Forscherteam der Charité – Universitätsmedizin Berlin und der Freien Universität Berlin untersuchte die Immunantwort auf unterschiedliche Impfungen

17.09.2018

Das Bild zeigt eine Immunfluoreszenz eines Lymphfollikels mit aktivem Keimzentrum nach erfolgreicher Impfung mit Lebendimpfstoff.

Das Bild zeigt eine Immunfluoreszenz eines Lymphfollikels mit aktivem Keimzentrum nach erfolgreicher Impfung mit Lebendimpfstoff.
Bildquelle: Kristina Dietert, Freie Universität Berlin

1796 bekam der erste Mensch eine Schutzimpfung. Der englische Landarzt Edward Jenner infizierte einen Jungen mit harmlosen Kuhpocken und schützte ihn so vor den damals grassierenden, meist tödlich verlaufenden Pocken. Die „aktive Immunisierung“ war erfunden und führte zur Entwicklung zahlreicher erfolgreicher Impfstoffe.

Neben Lebendimpfstoffen wie diesem gegen die mittlerweile ausgerotteten Pocken, die auf ähnlichen oder stark abgeschwächten, sogenannten attenuierten Viren oder Bakterien basieren, gibt es unter anderem auch durch Hitze oder anderweitig inaktivierte Totimpfstoffe. Impfungen mit letzteren gelten als noch risikoärmer, müssen häufig jedoch regelmäßig aufgefrischt werden. „Oft wird eine zufriedenstellende Immunisierung überhaupt erst nach dreimaliger Impfung erreicht – wie zum Beispiel beim Hepatitis-Impfstoff“, sagt Leif Erik Sander, Infektionsmediziner an der Charité – Universitätsmedizin Berlin. Erst Zusatzstoffe, sogenannte Adjuvantien, wie die von Impfgegnern oft geschmähten Aluminiumsalze, machen akzeptable Impfstoffe aus ihnen. Eine einzige Lebendimpfung gegen Masern oder Röteln jedoch schützt über 95 Prozent der Geimpften – in der Regel lebenslang.

Leif Erik Sander ist Infektionsmediziner an der Charité – Universitätsmedizin Berlin.

Leif Erik Sander ist Infektionsmediziner an der Charité – Universitätsmedizin Berlin.
Bildquelle: Prof. Dr. Leif Sander, Berlin

„Wir machten die grundlegende Entdeckung, dass das Immunsystem einen Eindringling ernster nimmt, wenn der Mikroorganismus noch RNA-Moleküle enthält.“ Leif Erik Sander

Warum dieser Unterschied in der Wirkung besteht, war bislang unklar. Bereits vor einigen Jahren hatte Leif Erik Sander bei Mäusen beobachtet, dass bestimmte Immunzellen erkennen können, ob ein Erreger tot oder lebendig ist. „Wir machten damals die grundlegende Entdeckung, dass wenn Mikroorganismen wie Bakterien noch RNA-Moleküle enthalten und somit eine Abschrift ihrer Erbinformation, das Immunsystem den Eindringling wesentlich „ernster“ nimmt. Werden die Mikroorganismen hingegen als tot erkannt, aktiviert die Abwehr nur das Sparprogramm.“ Nun gelang es dem Forscherteam um Sander diesen Erkennungsprozess molekular aufzuklären. „Wir fragten uns zunächst, ob das beim Menschen auch so funktioniert und wenn ja, über welche Rezeptoren?“ Die Forscher infizierten im Reagenzglas menschliche Zellen und wurden bei den Phagosomen in Fresszellen fündig. „In diesen Zellorganellen werden Pathogene üblicherweise zerhackt. Sie präsentieren dann entsprechende Antigene und stoßen damit die verschärfte, sogenannte adaptive Immunabwehr an.“ Für diese langlebige Immunantwort bedarf es bestimmter Helferzellen. Diese treten aber erst auf den Plan, wenn ein bestimmter „Checkpoint“ der Zellen – der Toll-like receptor 8 (TLR8) – Alarm schlägt. Und dieser wird nur durch lebende Erreger, bzw. deren RNA aktiviert. Über bestimmte Botenstoffe werden jetzt follikuläre Helferzellen (TFH-Zellen) auf den Plan gerufen, die helfen effektive Antikörper zu bilden, die dem Eindringling den Garaus machen.

„Hätten wir die Versuche an Mäusen gemacht, wären wir nicht drauf gekommen“, erklärt Sander. „Mäuse besitzen zwar auch den TLR8, aber durch eine Laune der Natur funktioniert er bei ihnen nicht so wie bei den meisten anderen Arten.“ Statt nun im Labor an sterilen Tieren zu forschen, entschieden sich Sander und sein Team mit Nutztieren zu arbeiten. Konkret: mit Schweinen aus Zuchtbetrieben, die ohnehin routinemäßig geimpft werden, etwa gegen Salmonelleninfektionen.

Friederike Ebner forscht als Postdoktorandin am Fachbereich Veterinärmedizin der Freien Universität Berlin.

Friederike Ebner forscht als Postdoktorandin am Fachbereich Veterinärmedizin der Freien Universität Berlin.
Bildquelle: Institut für Immunologie der Freien Universität Berlin

„Bei diesem spannenden Projekt haben wir viel gelernt.“ Friederike Ebner

An dieser Stelle kamen unter anderem die Veterinärmediziner der Freien Universität Berlin ins Spiel. Während Achim Gruber und Kristina Dietert am Institut für Tierpathologie der Freien Universität mittels mikroskopischer Gewebsanalyse den Effekt verschiedener Impfstoff-Varianten auf den Organismus untersuchten, sahen sich ihre Kollegen vom Institut für Immunologie der Hochschule die TLR8-vermittelten Immunantworten im Schwein an. Mit Hilfe der fluoreszenzmarkierten Zellsortierung isolierten Susanne Hartmann und Friederike Ebner bestimmte Immunzellen aus der Schweinemilz und etablierten gemeinsam mit den Charité-Kollegen den ersten entsprechenden in-vitro-Test.

Kurzum: Sanders Erkenntnisse an menschlichen Zellen bestätigten sich auch in Schweinen: Es zeigten sich deutliche Unterschiede in der Immunantwort – je nachdem ob die Zellen mit lebenden oder inaktivierten Erregern stimuliert wurden. „Bei diesem spannenden Projekt haben wir viel gelernt“, sagt Friederike Ebner, die als Postdoktorandin am Fachbereich Veterinärmedizin der Freien Universität Berlin forscht. „Und die Daten überzeugen uns einmal mehr, das Schwein als Modellorganismus für den Menschen in der Infektionsimmunologie zu nutzen.“

Leif Erik Sander und sein Team sind bereits beim nächsten Schritt, nämlich neuartige Zusatzstoffe für Totimpfstoffe zu entwickeln, die am Checkpoint TLR8 den gleichen Alarm auslösen, wie die RNA lebendiger Pathogene. „RNA selbst wäre für diesen Zweck möglicherweise zu instabil, denn die Impfstoffe müssten dann ständig gekühlt werden. Wir suchen deshalb nach kleinen Molekülen, die so ähnlich aussehen wie die Bausteine von Nukleinsäuren.“ Vielversprechende Kandidaten gibt es bereits.

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