Als sie Anfang der 1990er-Jahre damit anfing, wurde Professorin Monika Schäfer-Korting noch belächelt: Künstliche Hautmodelle, um Möglichkeiten zur Therapie von Hauterkrankungen an humanen Zellen statt im Tiermodell zu untersuchen? Kann das gehen? Ja, es geht! Und zwar so gut, dass inzwischen kein Studierender der Pharmazie an der Freien Universität Berlin mehr Tierversuche machen muss.

Auch andernorts im Berliner Raum wurde in den letzten Jahren an tierfreien Versuchsmethoden für die biomedizinische Forschung und Lehre gearbeitet. „Doch die Effizienz einzelner Arbeitsgruppen war nicht groß genug, um dieses wichtige Thema ausreichend rasch voranzubringen“, sagt Schäfer-Korting. Also initiierte sie 2014 den Berlin-Brandenburgische Forschungsverbund BB3R.

3 mal R: Replacement, Reduction, Refinement

„3R“ steht für das Prinzip, wo immer es geht, Tierversuche zu vermeiden (Replacement), zu reduzieren (Reduction) oder zu verbessern (Refinement). Eines oder mehrere der 3R zu berücksichtigen ist Voraussetzung dafür, dass ein Forschungsprojekt in den vom Bundesministerium für Bildung und Forschung geförderten Verbund aufgenommen wird. Zu den Gründungsmitgliedern von BB3R gehören neben den Berliner Universitäten und der Charité – Universitätsmedizin Berlin auch die Universität Potsdam, das Bundesinstitut für Risikobewertung sowie das Zuse Institut Berlin. Zudem wurden mehrere Arbeitsgruppen assoziiert, unter anderem vom Robert-Koch-Institut.

Die geballte Kompetenz aus Pharmazie, Pharmakologie, Toxikologie, Human- und Veterinärmedizin, Bioinformatik und Biotechnologie kommt in dem Forschungsverbund zusammen. Zudem werden im BB3R engagierte Nachwuchswissenschaftler auf dem Gebiet von Alternativmethoden zu Tierversuchen ausgebildet.

Zentraler Bestandteil von BB3R ist das Graduiertenkolleg „Innovationen in der 3R-Forschung – Gentechnik, Tissue Engineering und Bioinformatik“. Mit ihren thematisch sehr unterschiedlichen Forschungsprojekten folgen die jungen Wissenschaftler zwei Wegen: „Die einen arbeiten daran, bei nicht ersetzbaren Tierversuchen die Belastung der Tiere zu reduzieren, zum Beispiel durch gezielte Reduktion von Schmerz und Stress. Andere Kollegen wollen mit Alternativmethoden besonders aussagekräftige Ergebnisse für den Menschen erzielen“, sagt Monika Schäfer-Korting, Sprecherin des Verbundes BB3R.

Dazu zählen die sogenannte In-silico-Wirkstoffanalyse, bei der mithilfe des Computers biochemische Prozesse simuliert werden, ebenso wie die noch junge Organ-on-a-chip-Technologie, bei der auf einem Chip menschliche Organgewebe im Mikromaßstab „nachgebaut“ werden und so das Zusammenwirken mehrerer Organe simuliert werden kann. Außerdem gehört dazu die gerade aufkommende Technologie des Bioprinting: die Herstellung von Geweben beziehungsweise Organen mit einem 3D-Drucker.

Im Doktorandenseminar tauschen sich die Forscherinnen und Forscher über den aktuellen Stand ihrer Projekte aus und diskutieren sie. Zur jährlichen BB3R-Spring School, die sich jeweils einem „R“ widmet, sind auch externe Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler willkommen.

Starke Partner aus verschiedenen Fachrichtungen

Um die Effizienz der Forschung zu maximieren, wurden unter dem Dach von BB3R drei Juniorprofessuren geschaffen und es fanden weitere 3R-relevante Neuberufungen an den beteiligten Institutionen statt. Andrea Volkamer ist eine der Juniorprofessorinnen. Die Bioinformatikerin entwickelt an der Charité – Universitätsmedizin Berlin Computermethoden, um die mögliche Toxizität neuer Wirkstoffe oder Chemikalien in-silico – also am Rechner - vorhersagen zu können. Ihr „persönliches R" ist Reduce.

„Wir nutzen unter anderem umfangreiche Daten von sehr vielen Substanzen, die bereits früher getestet wurden, und wenden darauf maschinelle Lernverfahren an, um Modelle mit hoher Vorhersagegenauigkeit zu generieren“, sagt Volkamer. „Anschließend wenden wir diese Modelle auf neue Substanzen an.“ Die Vorhersage basiert auf dem Ähnlichkeitsprinzip. „Kommt der Computer zu dem Ergebnis, nach seinem Wissen sei eine Substanz toxisch, markieren wir sie mit einem hohen Risikopotential.“ Um das Programm zu starten, braucht Andrea Volkamer am Ende lediglich die chemische Struktur des neuen Moleküls.

Obwohl die Saarländerin erst 2016 nach Berlin kam, knüpfte sie über BB3R bereits intensive Forschungskontakte zu Kolleginnen und Kollegen, unter anderem vom Zuse Institut Berlin oder der Freien Universität. „Das Großartige an BB3R ist, dass man so viele starke Partner hat, die aus ganz verschiedenen Fachrichtungen kommen.

Für uns Bioinformatiker ist es ideal, die Anwendung quasi vor der Tür zu haben, für die experimentellen Kollegen wiederum liefern unsere Vorhersagen frühzeitige, schnelle und kosteneffiziente Informationen, um Moleküle zu priorisieren.“ Die Seminare nennt Volkamer deshalb „genial“. „Man erfährt, was die anderen tun, kommt ins Gespräch und es ergeben sich ganz neue Fragestellungen.“

Im Seminar entstand auch die Idee zu einem gemeinsamen Projekt mit Sarah Hedtrich. Sie ist ebenfalls BB3R-Juniorprofessorin und entwickelt an der Freien Universität Hautmodelle, um Neurodermitis in 3D-Zellkulturen abbilden zu können. „Wir zupfen den Patienten dafür 10 bis 15 Kopfhaare aus und legen sie auf eine Zellkulturplatte.

Nach zwei Wochen sind die Keratinozyten und Fibroblasten herausgewachsen und diese beiden Zelltypen haben Kolonien gebildet, die wir trennen.“ Die Fibroblasten – Bindegewebszellen, die der Haut Struktur und Festigkeit geben – werden in eine Kollagenmatrix eingebettet. Aus dieser Mixtur bildet sich quasi die Unterhaut. „Sobald sich diese gebildet hat, sähen wir die Keratinozyten darauf aus und heben das Ganze später an die Luft.“ Innerhalb weniger Tage entwickelt sich die künstliche Haut, die dem höchst komplexen echten Organ sehr ähnlich ist.

Sarah Hedtrich will mit ihrer Forschung Arzneistoffe entwickeln, die einen Botenstoff abfangen, der bei Neurodermitis von den Keratinozyten gebildet wird und offenbar die überschießende Immunreaktion stimuliert, die zu der für Neurodermitis typischen Entzündung führt. Andrea Volkamer wird mit Hilfe spezieller Verfahren die Struktur kleiner Moleküle vorhersagen, die diesen Entzündungsmediator blockieren können. Die besten Hemmstoffe werden dann synthetisiert und am Hautmodell getestet.

Auch Professorin Sarah Hedtrich empfindet BB3R als einen sehr lebhaften Verbund und kooperiert bereits mit diversen Partnern. Mit Kollegen, die sie ohne die Forschungsplattform BB3R vielleicht nie kennengelernt hätte.